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化疗领域的“领跑人”
化疗领域的“领跑人”

2014-08-23 00:00 来源: 中国医学家

导读:管忠震,1932年10月出生。中山大学肿瘤医院肿瘤内科学博士生导师,国家新药(抗肿瘤药物)临床试验研究中心主任导师。历任中山医科大学肿瘤学教研室主任,中山大学肿瘤医院院长等。并先后被聘为中南大学客座教授、香港中文大学肿瘤研究所科学顾问。

导语

他是我国最早一批跨进肿瘤化疗领域的研究者,并始终跻身前沿,见证了中国肿瘤化疗药物从无到有的发展历程;

他是永不懈怠的医学探索者,从临床研究、基础科研到药物试验,他都怀有极大的热忱,尤以基础药物研究成果显着:最先在国内报告阿霉素的临床应用经验,在国内率先进行顺铂的临床研究,以及基因重组溶瘤腺病毒、双环铂等新抗癌药物的研究;

他更是一名了不起的临床医生,摸索出何杰金氏病治疗的“中国模式”,挑战了当时世界通用标准,成为现在最普遍使用的临床治疗模式。

作为肿瘤化疗领域的先行者,他所取得的成绩令同行瞩目,但他说,这只是因为自己很幸运,早走了半步。

人物简介

管忠震,1932年10月出生。安徽安庆人。中山大学肿瘤医院肿瘤内科学博士生导师,国家新药(抗肿瘤药物)临床试验研究中心主任导师。

历任中山医科大学肿瘤学教研室主任,中山大学肿瘤医院院长等。并先后被聘为中南大学客座教授、香港中文大学肿瘤研究所科学顾问、国际癌症基金会(IOF)科学顾问。

为我国抗肿瘤药物的研制发展作出突出贡献,主持了多种重要抗癌药物在我国的临床研究。从上世纪60年代开始,致力于改善淋巴瘤临床疗效方面的临床研究。

从1978年起主编我国唯一肿瘤化疗专科杂志《癌症-化疗专辑》,并撰写《肿瘤化学治疗》、《临床肿瘤学基础》等教材。1992年,任卫生部及SDA抗癌药物审评委员会主任委员,负责起草我国《抗肿瘤药物临床研究指导原则》。曾获中华医学会一等奖等多项奖项。任第七届、八届、九届全国政协委员。1995年被美国人物传记中心(ABI)授予“肿瘤内科学突出贡献奖”。

事迹回眸

“我的幸运,就是先一步跨进了肿瘤化疗领域”

1965年,33岁的管忠震,从中山大学的第二附属医院血液科调到肿瘤医院一个陌生的科室——肿瘤内科工作。这一调动,改变了管忠震的整个命运。

1964年,中山大学肿瘤医院成立,院长是国内知名的肿瘤放疗专家谢志光。新成立的医院迫切需要人才,谢志光把目光投向了广州各大医院,年轻的管忠震进入了他的视线。

在此之前,管忠震做了10年的血液科和内科医生。1954年,管忠震从岭南大学医学院毕业,便在中山大学附属第二医院(后来改名孙逸仙纪念医院)做内科主治医生,1963年前往位于天津的中国医学科学院血液学研究所进修,回来后任中大附二院血液科负责人。

“涉足肿瘤化疗领域的想法,在当时是很超前的。现在肿瘤医院能在国内化疗界占据一席之地,与当时老院长敏锐的判断力有关。”管忠震如此评价对他有知遇之恩的谢志光。

确实,20世纪60年代,化疗还是一个非常陌生的名词。当时,肿瘤的治疗模式比较简单,医学界认为对待肿瘤,第一是开刀,第二是放疗,即能切除就切除,不能切的用X线照射。对于大多数医生来说,肿瘤化学药物闻所未闻,只有北京、上海等地的极少数几位医生开始涉足肿瘤化疗研究,而像中山大学肿瘤医院成立专门的学组,还是破天荒头一遭。即使在世界范围内,将化学药物用于肿瘤治疗,也仅仅处于探索之中,整个肿瘤化疗学科体系的建设尚在雏形中。

氮芥是最早运用于肿瘤化疗的药物。这一来源于二战的生化武器芥子气的衍生物,因导致接触的人皮肤糜烂而“声名狼藉”,但研究人员发现,氮芥也可以使中毒的人白细胞急剧下降,对淋巴肿瘤具有一定治疗效果。日本学者率先开始改变其结构,制成氧化氮芥,探索运用于临床。后来,以氮芥为最早“模板”,研究人员成功开发出环磷酰胺等更有效的药物。

中山大学肿瘤医院新组建的肿瘤化疗组,以管忠震为团队核心,也开始了肿瘤化学药物的探索研究。开始时,化疗组仅拥有半个病区、15张病床,主要为晚期肿瘤患者提供治疗。筹建肿瘤内科时,医院还派来一位早年留学苏联的药理专家潘启超教授作为顾问。

融合了临床和基础药理的研究团队,给管忠震的研究打下很好的基础。“潘启超是组长,我是副组长,我们的团队,临床研究与基础研究结合得相当紧密,这是非常难得的事情。”管忠震说。

摆在管忠震面前最大的难题是:没有药物治疗肿瘤的概念和经验,肿瘤化疗的研究思路几乎为一张白纸。化疗药物的效果究竟怎么样?对哪些肿瘤有效果,哪些一点价值也没有?这些都没有答案。

为拓展学术思路和开展工作,管忠震把目光投向了国外。在当时,西方医学文献是唯一能接触到最新医学资讯的渠道。管忠震就常跑图书馆,检索医学文献,搜索到关于化疗的资料就带回去研究。这样,他了解到西方已经将氮芥用于临床。后来,他根据这些研究写了一篇综述,成为国内最早的肿瘤化疗学术报道之一。

之后,广东省科学馆邀请管忠震去讲肿瘤化疗。他把自己了解到的肿瘤化疗基本概念、治疗策略、方式等,详细做了演讲。一家肿瘤制药公司很有心,把管忠震的演讲稿翻印成小册子,在销售药物的时候,顺便赠送。在国内几乎没有肿瘤化疗专业书籍的当时,很多人就是通过这本小册子,了解到这个新的领域,一些有兴趣的人,甚至开始了肿瘤化疗探索。
为外国患者诊治

20世纪80年代,中山大学肿瘤医院开始招收肿瘤化疗的进修生和研究生。经常有人找到管忠震:“早年我们不怎么懂化疗,全是看您那小册子才了解是咋回事。”

“这是‘无心插柳’的成果,与我踏进肿瘤化疗领域如出一辙。”管忠震说,“我的幸运,在于早走了半步,先踏进了这个圈子。”

化疗与外科治疗、放疗,被称作肿瘤传统治疗的三驾马车。20世纪60年代在我国起步,经过半个多世纪的努力,随着有效新药相继问世,减轻患者毒副反应的药物和方法不断得以创新。更为重要的是,化疗以可作用于全身的特点与肿瘤外科和肿瘤放疗一起促成了肿瘤综合治疗的形成和发展。管忠震见证了我国肿瘤化疗的这一发展历程。在近20年中,肿瘤化疗无论在肿瘤治疗学上,还是在广大肿瘤患者和家属中,已经是一种得到认可的重要治疗手段。

对科学前沿的不断追踪,令他创下药物多项“第一”

促使肿瘤化疗发展路线图真正改变的,是一大批肿瘤化疗药物的诞生。管忠震和他的研究团队为我国抗肿瘤药物的研制发展作出了突出贡献。

20世纪70年代,管忠震参与国内多省协作,对三尖杉类植物生物碱的抗肿瘤作用进行研究。被指定负责临床研究汇总工作的他,首先提出在三尖杉类植物生物碱中,“粗榧碱”为基本无效成分,而酯类生物碱(三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱)为主要有效成分。

但最有影响的,还是在1980年,他在国内首先报告阿霉素的临床应用经验,又在国内首先进行顺铂的临床研究及长春花碱的临床研究。

管忠震涉足阿霉素研究有些偶然。20世纪70年代,国内还处于比较封闭的情况,但广东由于独特的地缘优势,与外面的世界接触渠道较多。偶然一次,管忠震从到国内访问的香港医生那里,得到一个重要信息——阿霉素是个很重要的抗肿瘤抗生素,可抑制RNA和DNA的合成,对多种肿瘤均有作用。这让寻找肿瘤化疗药物的管忠震眼前一亮:将阿霉素引进来怎么样?于是他通过多方联系,与想到中国试水的意大利药厂取得了联系。这家药厂把国外阿霉素使用报告和发表的学术论文编成油印的材料,送给了管忠震。

他对此产生了极大的兴趣,并着手准备临床应用。在累计了20多例使用报告后,1980年,管忠震在北京国际肿瘤学术会议上首次报告了肿瘤化疗药阿霉素。这一报告立刻引起国内肿瘤化疗领域研究人员的广泛关注,并促成了阿霉素在国内的运用。

1993年,凭借994例阿霉素的临床研究成果,管忠震获得了当年的中华医学会一等奖。

之后,管忠震主持了多种重要抗癌药物在我国的临床研究。如卡铂、异环磷酰胺、诺维本、紫杉醇、健择、依立替康、拓扑替康、希罗达、来曲唑、美罗华、吉非替尼……列举出来,这是一个很长的名单。

对于肿瘤化疗药物的进展研究,管忠震始终保持浓厚兴趣,他追踪科学前沿,也在不断思索这一领域的发展历程:现代肿瘤化疗肇始于本世纪40年代,经过20年左右的发展形成为一门新的学科——肿瘤内科学。20世纪70年代,顺铂、多柔比星等适应证更广、疗效更高的药物进入临床。到了20世纪末,人类基因组学图谱初步完成,发现了人类的一百多个基因与肿瘤有关。21世纪进入了基因医学时代,了解人类疾病与基因突变关系的基础上,出现了肿瘤的分子靶向治疗、个体化治疗。

管忠震说,肿瘤化疗取得的成功归功于药物。目前,肿瘤化疗正在由姑息性治疗向根治性治疗发展。以我国的统计资料看,已有十几种恶性肿瘤的部分患者通过化疗治愈,包括绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴细胞性白血病、成人急性粒细胞白血病、何杰金氏病、弥漫型大细胞性非何杰金氏淋巴瘤、尤文氏瘤、肾母细胞瘤等。另外,一些肿瘤通过化疗可以提高生存率,如成人急性早幼粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、低度恶性非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、黑色素瘤等。正因为有了如此成绩,肿瘤化疗才堂而皇之成为了肿瘤治疗这个“大家庭”中的重要一员。

挑战国际权威经验,创造何杰金氏病的“中国模式”

管忠震一直没有离开他最早投身的血液科领域。

何杰金氏病,又被称为霍奇金淋巴瘤,这是一种淋巴系统的独特的恶性疾病,开始常发生于一组淋巴结,然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织,是发生在青年人身上最常见的恶性肿瘤之一,在欧美各国发病率尤其高。

从20世纪60年代开始,管忠震开始致力于改善淋巴瘤临床疗效方面的临床研究。20世纪70年代,代表血液肿瘤的最高科研水平的机构是美国斯坦福大学。其中卡帕兰教授提出的何杰金氏病的治疗模式影响了整个血液肿瘤界。

何杰金氏病有不同分期:如果侵犯一个淋巴结,为一期;侵犯了两个部位以上或者横膈膜一边,为二期;如果横膈膜两边都受侵犯,为三期;如果侵犯其他结外器官,比如肝脏、肺,为四期。身为放射专家的卡帕兰,根据治疗手段特征,提出何杰金氏病的放射治疗不能有遗漏,无论是一期、二期,还是三期,都可以用放射方法来解决。如果是四期,要辅助药物化疗。卡帕兰主张,所有的何杰金氏病患者,均应仔细查明病变侵犯的范围,包括剖腹手术查明腹腔内及腹膜后有无病变,再应用以大面积放疗为主的治疗方法。他的治疗模式取得很大成功,基本上为世界各国沿用。
访问美国MtSinal医疗中心与郁采繁教授合影

然而,管忠震在临床上发现,卡帕兰教授的方法不适合中国国情。

管忠震说,要放疗,必须查清楚患者的分期,体表很容易查到淋巴结是否肿大,但是肠系膜怎么知道?器官有没有受侵犯怎么知道?如果彻底查清楚,就需要开腹探查。他发现卡帕兰的治疗模式有硬伤:开腹的创伤性,使得外科医生没办法一一探查。

为此,管忠震思考:为什么一定要按照这个程序来做呢?可不可以简化疗程,不做开腹探查手术,而改用化疗为主——毕竟化疗对全身都有效,不会遗漏掉一个淋巴结,而四期也要接受化疗。根据这样的思路,管忠震提出了简化分期诊断操作、以全身化疗为主、侵犯野补充放疗为辅的治疗策略,并很快运用到临床,取得了几十例的成功经验。

1990年,在德国汉堡召开的第15届国际抗癌联盟大会上,管忠震把研究论文投给大会,德国科隆大学迪尔教授看到这篇文章后,主动找到管忠震问道:你愿不愿意代表亚洲经验,在UICC大会上作报告?

当时卡帕兰治疗的思路已经在世界上沿用了20年,还没有遇到过挑战。管忠震在大会上一作完报告,立刻引起了众多发展中国家同行的兴趣——因为管忠震的研究,可以简便疗程,节约大量的医疗费用,也减少了开腹给患者带来的痛苦。

如今,当年的设想已为各国的经验所证实。

1982年,世界卫生组织帮助中国培养医学人才,当时已经担任副院长的管忠震考取奖学金,远渡重洋,前往美国着名的MD安德森肿瘤中心,做访问学者。

这次去美国做研究,管忠震是带着很多问题去的:癌症这么难治,西方医学界采取什么样的治疗策略?比如急性淋巴性白血病,当时西方文献报道,该病儿童治愈率达70%,而中国非常低,即使治疗缓解之后还会复发,为何有这种差距?在MD安德森肿瘤中心,管忠震借阅了珍贵的病案,发现了治疗的秘密:原来美国是经过“暴风骤雨式”的治疗,即先是用比较强的化疗,使得白细胞下降,强化疗往往会造成感染、高烧、败血症等并发症,反复数次,患者经过“置之死地而后生”,终至治愈。原来秘密在于“量”和“度”上,管忠震恍然大悟。
在美国安德森癌症中心做访问学者时和中国留学生在一起

管忠震说,过去,病人来了先找外科医生,能手术者行手术治疗,不能手术者转至放射科,放射科医生判断能不能给予放疗,不能放疗者转给内科医生,内科医生考虑有没有化疗药物可以治疗,如没有药物可以治疗,患者转至中医科,这种“流程”是由当时的现状决定的。近年来情形已大不相同。现在一般患者来了,先进行综合评估:首先是肿瘤确诊,明确肿瘤分类和分期,包括肿瘤侵犯范围,是局限性肿瘤还是转移肿瘤,转移的范围和部位等;其次是评估患者全身状况,包括全身性疾病,如心血管疾病,患者的肝肾功能等。全面评估肿瘤和患者状况并明确分期后,方确定主要治疗方法,由多学科讨论选择何种治疗,可接受外科治疗的患者,由外科治疗,手术后往往给予辅助化疗,越来越多的患者行术前新辅助治疗等,这些国内基本已经形成共识。

“北有孙燕南有管忠震”,提起肿瘤化疗界最顶尖级的肿瘤防治专家,医学界人士会立即说出这句颇带总结性的话来,言辞之间充满敬意。

管忠震说:“化疗的诞生、发展,证明单用化疗还不是完美的方法,一定要讲究治疗策略,把这把双刃剑用好。”(本版图片由中山大学肿瘤医院提供)

背后故事

管忠震的学生与老师们

“1984年,是我到医院报到的第三天,管教授亲自带着我们几位刚进医院的年轻人,去图书馆找出肿瘤学科的经典书——一本泛黄的英文原版《肿瘤放疗学》。他希望我们能好好学习。”黄慧强回忆起初识老师管忠震时的样子,一幕幕好像就在昨天,“那天天挺热的,管教授带着我们爬楼找资料,大汗淋漓。”

在学生与同事的眼里,他又是怎样的一位“老院长”呢?

黄慧强回忆说,当时“文革”刚过,作为最早几批进医院的年轻学生,管忠震对他们寄予了很高的期望,“管教授刚从国外做访问学者回来,他很着急,希望肿瘤化疗科能尽快发展起来,我们能尽快成材。”

“那本《肿瘤放疗学》,我们几位学生轮流翻看,管教授也定期问我们:有什么感想和感受?”黄慧强的硕士、博士都是跟着管忠震读的,导师的言行几乎影响了他的一生。让黄慧强记忆深刻的是,1989年,他硕士毕业,论文提交了上去,管忠震一个字一个字给他改,几十页纸改得密密麻麻。

如今,担任中山大学肿瘤医院大内科副主任的黄慧强也是博导了,他也基本按照管忠震的风格要求学生。

“他始终对专业有着浓厚的兴趣,从他身上,我觉得做学问是一件很快乐的事情,而且可以一直把这种快乐延续下去。”黄慧强说。2011年6月份,在瑞士参加卢加诺国际淋巴瘤大会,黄慧强发现:3天半时间,管忠震抓住一切时间与同行交流,即使在汽车上也在探讨学术问题。每天早晨7点钟,准时赶第一批汽车去会场。

而管忠震也非常喜欢谈他的老师们,并把自己的成功归结于老师们的影响和自己的幸运。他给记者讲了几个影响自己学术之路的生动故事:

在中山二院,他跟随内科老师陈国桢教授查房,遇到一位不明原因长期发热的患者,所有医生都没办法诊断。陈国桢从头到脚,按部就班地一一进行诊查,最后在患者的眼睛前房下面发现有一白色的液平面——原来是眼球的感染,这么隐蔽的感染点,没有逃过他的视线,他找到了发热的原因。

还有一位内科教授周寿恺,有一次查房看到一位患者患有慢性腹泻,他突然问了一个问题:这个患者每天能进食多少大卡(卡路里)?所有医生都不知道,他就说:长期腹泻导致营养不良,营养能不能平衡都不知道,治疗能起作用吗?

决遇到的问题。但他有一个特点,他自己不说,而是让学生讲患者的问题和解决的思路。学生没有想到的地方,他会立刻提醒。如果遇到有些问题自己也不懂,他会诚恳地说:我也不清楚。然后马上就去图书馆查书,有了答案立刻告诉学生。

对于谢志光,管忠震非常佩服。他说,首次设立肿瘤内科作为一个专科,美国是1972年开始的,欧洲更迟了,1989年,欧洲才正式有第一届肿瘤内科考试。但是在1965年,谢志光就已经看出来肿瘤内科很重要,并推动化疗研究,管忠震说,他很有远见。

记者手记

管忠震一直很享受科研带来的乐趣。他说:“从事我们这个职业,学习、探索、思考、服务、挽救生命、缓解痛苦,应该是很高兴的事情。”

2010年《新英格兰医学杂志》刊登过一篇就美国年轻肿瘤科医生所作调查的文章。被调查的年轻肿瘤科医生中,有人抱怨总有看不完的资料、学不完的东西,但有些人却很“enjoy”,认为不断有新的知识更替,可以大大满足自己不断探索新的知识领域的渴求,并为自己能为患者提供帮助而感到充实。管忠震很认同这篇文章的结论:人各有志,如果你认为这个专业很苦,那你就可能不能胜任,不能适应这个学科。他认为,只有对救治患者充满热忱、对追求新知学而不倦者,才会成为一名优秀的肿瘤专科医师。

管忠震认为,做一名优秀的肿瘤内科医师,包括很多因素:一是能对患者进行全面、全程的关怀,好的肿瘤内科医生应该拥有高尚的品质;还有就是能做到终生学习。他说,临床肿瘤学飞快进展的步伐需要我们不断更新知识,才能跟上学科发展。学科本身在不断更新,需要不断学习,即便工作了十年二十年很有经验也要如此。

生活中,管忠震很和蔼可亲。一位医院办公室人员告诉记者,即使别人做错了,他也很少严厉斥责或骂人,而是给人讲道理。

2010年11月5日,管忠震就要迎来从医60周年的庆祝会——学生们正准备以此向他表达自己的那份尊崇和感激。

(文章来源于:中国医学家)

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